1896년 미국 미네소타주 세인트폴에서 태어났다. 어린 시절부터 문필에 재능을 보였으며, 제1차 세계대전 당시 프린스턴 대학을 중퇴하고 군에 입대해 육군 소위로 임관했다. 제대 후 자전적 소설 《낙원의 이편》(1920)을 발표하면서 비평가와 독자로부터 좋은 반응을 얻었다. 이작품의 성공으로 경제적 여유와 인기를 얻은 피츠제럴드는 불확실한 미래를 이유로 파혼당했던 젤다 세이어와 결혼한 뒤 호화로운 생활을 하면서 사교계 생활에 빠져들었다.
장편소설 《아름답고 저주받은 사람들》과 단편집 《재즈 시대 이야기》 등에서 전후(戰後) 청춘의 절망과 환멸을 작품의 주제로 삼아 이른바 ‘재즈 시대’의 세태를 실감 나게 묘사한 피츠제럴드는 1920년대 ‘잃어 버린 세대’의 대표적인 소설가로 자리매김했다. 특히 1925년에 발표한 대표작 《위대한 개츠비》는 제1차 세계대전 직후 미국의 사회상을 생생하게 묘사한 걸작으로 평가받으며 모던라이브러리 선정 20세기 100대 영문 소설 2위에 올랐다.
만년에는 할리우드에서 시나리오작가로 활동하면서 알코올중독과 병고에 시달렸으며, 1940년 할리우드를 소재로 한 소설 《마지막 거물》 을 집필하던 중 심장마비로 생을 마감했다.
그 밖에 주요 작품으로 장편소설 《밤은 부드러워》와 단편집 《아가씨와 철학자》 《모든 슬픈 젊은이들》 《기상나팔 소리》, 산문집 《재즈 시대의 메아리》, 편집자와 나눈 이야기 《디어 개츠비》 등이 있다.